前言

早在20世紀(jì)80年代，面對臨床試驗在數(shù)據(jù)收集和樣本檢測等方面越來越嚴(yán)格的同質(zhì)化和規(guī)范化要求，中心實驗室的概念便已應(yīng)運而生。從1986年美國印第安納州開設(shè)的全球第一家中心實驗室投入臨床研發(fā)，到如今持續(xù)深化的國際多中心研發(fā)背景下中心實驗室的全球化布局提速，隨著臨床研究各方的需求不斷升級，中心實驗室發(fā)揮的關(guān)鍵性作用日益顯著。>>>商務(wù)洽談，點此處，在線咨詢

高博中心實驗室首席科學(xué)顧問、原美國辛辛那提兒童醫(yī)院分子遺傳學(xué)實驗室主任張克健教授在2023高博科學(xué)論壇帶來了題為《臨床研究中心實驗室的價值與未來》的專題報告，聚焦生命科學(xué)領(lǐng)域前沿，結(jié)合自身研究經(jīng)歷，從臨床課題研究者和中心實驗室管理者雙重視角，闡明中心實驗室在臨床研究中的多元化價值，展望領(lǐng)域發(fā)展趨勢與未來。

患者癥狀的“揚聲器”

從全球首例豬心臟移植案例談起

2022年1月7日，美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心完成了全球首例基因編輯豬心臟移植入人體的手術(shù)，開創(chuàng)了異種器官移植領(lǐng)域的又一先河。據(jù)報道，在移植后的最初幾周內(nèi)，患者沒有出現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)，“豬心臟”的運作良好。但患者在手術(shù)后僅存活了60天，最終因心力衰竭離世，這令人們無比惋惜，也讓各方對于患者的死亡原因充滿疑問。

對此，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心外科異種心臟移植團隊和心臟外科重癥監(jiān)護室的臨床工作者和科學(xué)家，攜手馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心病理學(xué)、人類病毒學(xué)等實驗室專家開展了一年多的研究，并于近日在國際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》(The Lancet)上發(fā)表了關(guān)于此次手術(shù)的研究報告。

全球首例豬心臟移植的病例報告

(圖源The Lancet官網(wǎng))

該報告的調(diào)查結(jié)果表明，患者在接受異種移植術(shù)后，超聲心電圖顯示移植的心臟能夠持續(xù)良好地維持心血管和其他器官系統(tǒng)的功能，但術(shù)后第47天，患者突然出現(xiàn)了舒張性心力衰竭癥狀。面對如此始料不及的心衰癥狀，臨床團隊一時間難以查明原因。

得益于重癥監(jiān)護室全程周密的臨床監(jiān)測數(shù)據(jù)，以及中心實驗室專家們廣泛深入的免疫學(xué)和組織病理學(xué)研究，患者的臨床癥狀的真實病因得到了“放大”。追本溯源之下，研究團隊給出了異種移植物——供體豬心臟中內(nèi)皮損傷的三個潛在原因：(1)患者體內(nèi)廣泛的內(nèi)皮損傷表明存在抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng);(2)靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)與供體內(nèi)皮強烈結(jié)合，可能導(dǎo)致免疫激活;(3)異種移植物中潛在的豬巨細胞病毒(PCMV)和豬玫瑰疹病毒(PRV)重新激活和復(fù)制可能引發(fā)破壞性炎癥反應(yīng)。

同時，該研究也總結(jié)了寶貴的實踐經(jīng)驗，為未來進一步改善異種移植的臨床預(yù)后指出了具體的改善措施。在當(dāng)前全球器官移植供需存在巨大缺口的當(dāng)下，中心實驗室充分透過臨床現(xiàn)象探尋本質(zhì)，為更多挽救生命的創(chuàng)新探索帶來了有益啟發(fā)。

臨床醫(yī)生和研究者們的“另一雙眼睛”

亮相Science的突破性成果打破治療僵局

普通變異性免疫缺陷病(Common Variable Immunodeficiency, CVID)是原發(fā)性免疫缺陷病，作為一種罕見病，它通常以個案形式進行報道，既往研究中關(guān)于這種疾病的發(fā)病機制、診斷及治療效果的數(shù)據(jù)較少。由于CVID的特征是血清免疫球蛋白水平降低和B細胞功能障礙，因此患者通常會出現(xiàn)反復(fù)的呼吸道感染、反復(fù)腹瀉、自身免疫系統(tǒng)疾病等一系列復(fù)雜臨床癥狀，免疫球蛋白替代療法是行之有效的治療手段。

然而隨著認識的深入，臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)一些CVID患兒對于已確立的免疫球蛋白替代療法反應(yīng)不佳，由于缺乏有效的治療方法，個別患兒甚至無法活到成年階段。關(guān)注到這個群體的困境，我所在的美國辛辛那提兒童醫(yī)院的研究團隊展開了持續(xù)的探索。

起初，我們的臨床團隊在治療一對罹患CVID的親兄妹時，發(fā)現(xiàn)他們出現(xiàn)了嚴(yán)重的間質(zhì)性肺病(Interstitial lung disease, ILD)。ILD的發(fā)生常常伴隨較高的死亡率，并且尚缺乏有效的治療方法。為了盡快找到救治的希望，中心實驗室的專家們迅速完成了病理分析——兄妹倆的肺部間質(zhì)均被密集的T淋巴細胞浸潤。

正是這個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，讓探索的轉(zhuǎn)折點出現(xiàn)了。當(dāng)時，選擇性T細胞共刺激調(diào)節(jié)劑阿巴西普已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，作為CTLA-4融合蛋白，阿巴西普能夠抑制T細胞激活，減少其下游炎癥反應(yīng)。我們的研究團隊試驗性地將阿巴西普應(yīng)用于兩兄妹身上，試圖降低肺部間質(zhì)的T淋巴細胞浸潤。很快，兄妹兩人的肺部臨床癥狀改善了，CT和肺功能檢查也證實了這種顯著的改善;阿巴西普還改善了患者并發(fā)的持續(xù)炎癥、自身免疫性疾病等。隨著治療的延長，我們確認疾病得到了持續(xù)的緩解，兄妹倆的臨床癥狀都有了明顯的改善，用藥相對較早的妹妹基本回歸到了同齡人正常的生活。

成功救治這對兄妹后，我們的臨床團隊陸續(xù)接診了更多類似的患兒，在病理分析的基礎(chǔ)上，中心實驗室的專家開始了更深入的探索——基因測序。全外顯子測序分析發(fā)現(xiàn)這些患兒都攜帶LRBA基因突變，因此這種疾病有了一個更準(zhǔn)確的名字：LRBA缺乏癥。

張克健教授團隊針對LRBA缺乏癥的研究成果

(圖源Science官網(wǎng))

隨后，我們與美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)等機構(gòu)合作，讓臨床發(fā)現(xiàn)向基礎(chǔ)探索更進一步。經(jīng)過幾年的不懈努力，我們終于從分子機制上“看清楚”了LRBA缺乏與CTLA-4水平之間的關(guān)系，并且將我們的成果發(fā)表于Science上。

當(dāng)前，對于已知患有LRBA缺乏癥的患兒，阿巴西普在美國已經(jīng)作為超適應(yīng)證用藥，我們的研究成果讓挽救他們的生命成為可能。與此同時，在中心實驗室助力臨床醫(yī)生和科學(xué)家取得的高水平學(xué)術(shù)成果的有力支撐下，藥物的開發(fā)進程也在不斷加速，世界范圍內(nèi)阿巴西普在CTLA-4不足或LRBA缺乏癥患者中的安全性和有效性臨床試驗正在積極開展。

我們有理由相信，中心實驗室作為“另一雙眼睛”的持續(xù)賦能下，未來將有更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為LRBA缺乏癥和其他罕見難治疾病探索更多、更長期的治療手段提供明確的理論基礎(chǔ)。指導(dǎo)科學(xué)高效的臨床實踐，為更多患者帶來新生希望。

創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化的“先行者”

推動臨床研究行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展

除了幫助臨床醫(yī)生和患者去探尋不易發(fā)覺的“真相”外，隨著生命健康產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新成果的不斷涌現(xiàn)，以及創(chuàng)新研發(fā)對提質(zhì)增效的要求日益增加，中心實驗室在前沿創(chuàng)新成果的轉(zhuǎn)化和落地中也發(fā)揮著越來越重要的作用。

作為支持臨床研究的重要平臺，中心實驗室通過病理，生化、免疫, 分子，影像等多種方法分析血樣、組織等樣品，提供的研究數(shù)據(jù)幾乎占一個新藥申請的90%。與此同時，中心實驗室在患者管理、藥效分析、藥代動力學(xué)研究等方面進行全流程的科學(xué)監(jiān)管，積累了包括患者評估、治療方案、不良反應(yīng)評估、長期隨訪等寶貴策略。

對于一項問世不久的前沿創(chuàng)新成果而言，中心實驗室的成功經(jīng)驗在經(jīng)過復(fù)制和驗證后，被凝聚成行業(yè)共識和管理指南，不僅推動了創(chuàng)新成果的落地，也極大促進了醫(yī)學(xué)監(jiān)管的完善。

2022年，中國首部CAR-T指南——《CAR-T細胞治療惡性血液腫瘤及免疫靶向治療相關(guān)感染管理指南》(以下簡稱《指南》)的問世，便是中心實驗室發(fā)揮“先行者”作用的最好佐證。

即使部分CAR-T細胞治療產(chǎn)品尚未在中國上市，但基于國內(nèi)外中心實驗室較長時間的完善科學(xué)研究和隨訪評價數(shù)據(jù)，《指南》全面地就CAR-T細胞治療的治療前評估、外周血單個核細胞采集、橋接治療、淋巴細胞清除化療、細胞回輸、回輸后監(jiān)測、毒副反應(yīng)的診斷和處理、長期隨訪等進行詳述，不僅為創(chuàng)新療法更好、更快惠及中國患者帶來了科學(xué)指引，而且為醫(yī)學(xué)監(jiān)管的日臻完善提供了真實數(shù)據(jù)和科學(xué)理論基礎(chǔ)。

據(jù)統(tǒng)計，全球目前約70%的臨床研究使用到中心實驗室。在科技發(fā)展日新月異的當(dāng)下，加快研發(fā)速度、減少研發(fā)成本是創(chuàng)新研發(fā)面臨的共同挑戰(zhàn)，更使得中心實驗室產(chǎn)業(yè)和的作用變得前所未有的重要。無論是支持藥物開發(fā)，還是助力醫(yī)學(xué)監(jiān)管，中心實驗室始終緊貼患者的治療需求，賦能臨床實踐創(chuàng)新性突破，推動臨床研究高質(zhì)量發(fā)展。

向“理想的治療方案”不懈前行

臨床研究中心實驗室的可期未來

隨著中心實驗室在臨床研究中的廣泛使用，全方位的檢測技術(shù)平臺越來越受到重視。以我們的高博中心實驗室為例，免疫分析/生物分析實驗室、分子診斷實驗室、中心病理實驗室、流式細胞實驗室、ECG中心實驗室、影像中心實驗室等專業(yè)平臺構(gòu)建了全方位的樣本檢測平臺，能夠為藥物臨床試驗提供一站式解決方案，加速創(chuàng)新研發(fā)的步伐。

同時，中心實驗室數(shù)據(jù)的可靠性和準(zhǔn)確性直接影響臨床研究的科學(xué)性，完整和全面的質(zhì)量管理體系是準(zhǔn)確可靠檢測結(jié)果的保障。高博中心實驗室多次參加并滿分通過美國病理學(xué)家協(xié)會(CAP)、上海市臨床檢驗中心(SCCL)組織的室間質(zhì)評能力驗證項目等，確保以國際一流水準(zhǔn)助力高質(zhì)量臨床研究。

最后，無論是“放大”患者病情，還是“看清”癥狀本質(zhì)，無論是從臨床到基礎(chǔ)的尋根究底，還是從基礎(chǔ)到臨床的創(chuàng)新轉(zhuǎn)化，臨床研究中心實驗室都不僅僅只是一個檢測樣本的平臺。

臨床研究中心實驗室“理想的治療方案”

(圖源張克健教授的專題演講)

展望未來，我們應(yīng)當(dāng)始終聚焦“最準(zhǔn)確的藥物劑量、最合適的患者、最正確的時機、最合理的費用”四個維度，與臨床研究多方共同努力，為難治疾病找答案，為創(chuàng)新醫(yī)療尋突破，推動實現(xiàn)真正理想的治療方案。

來源：博醫(yī)薈      相關(guān)閱讀：

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